～異分野の発想で進んだ特効薬開発～

日本では1000万頭近いネコが飼われていますが、実はその多くが腎臓病で亡くなっています。 宮﨑先生は、血液中に存在するAIMという遺伝子を20年前に発見して以来、 このタンパク質の研究に打ち込んできました。
その過程でAIMが腎臓の働きを改善することがわかり、 ネコの寿命を大きく伸ばす可能性のある薬の開発に取り組んでいます。

1986年に東京大学医学部を卒業した宮﨑先生は、東京都小平市の病院で働いていた研修医時代、ふと手にした専門誌で、当時日本で初めて遺伝子組み替えマウスを作った熊本大学の山村研一先生のことを知り、「とにかくこの先生のところに勉強しに行くしかない」と思い立ちます。その後免疫学の研究をさらに深めるためフランスとスイスに留学しました。スイスでは、名門バーゼル免疫学研究所で新しい遺伝子を発見。白血球の一種であるマクロファージを死ににくくする働きがあることを試験管で確認し、apoptosis inhibitor of macrophageの頭文字を取って自らAIMと名付けました。

たまたますれ違った教授の話がヒントに

血液中にたくさん存在し、アミノ酸が団子状に3 つ連なったような複雑な構造をするAIMですが、体内での機能を突き止めたのはテキサス大学での研究生活中でした。
それまでどんなにマウスを調べても何も起こらず、6 年間全くデータが出ず苦労していましたが、学内でたまたますれ違って話をした教授に大きなヒントをもらいます。その教授はジョセフ・ゴールドシュタイン博士。1985年にノーベル生理学・医学賞を受賞したコレステロール代謝学の権威です。
博士の言葉をきっかけに、AIMがないマウスを作って太らせてみたところ、AIMを持つ太ったマウスに比べ動脈硬化や肥満が悪化しやすいことがわかったのです。「（マウスを太らせるなんて）免疫学の研究者なら全然考えないことなので、そんなバカなとは思いましたが、何もわからないので苦し紛れにやってみました。それがAIMの機能の解明につながりました」。この時、病気を知るためには学問の壁を取り払うことの必要性を痛感したと話します。。

「免疫学のエリートコースを歩んできているのに、免疫の細胞が作っているタンパク質の機能一つですら、免疫学の知識だけではわからないということにすごく衝撃を受けました」。



■IMはシステイン（アミノ酸の一種）を多く有するSRCRというドメインを3 つ持つ、約40kDaの血中タンパク質である。通常血中では、巨大なIgM（免疫グロブリンM）五量体に結合して存在しており、尿中には移行しない。


■腎障害時、ヒトやマウスでは左図で示したように、IgM五量体を離れたAIMが血中から尿中に移行し、尿細管を閉塞した死細胞に蓄積する。これが目印となって、死細胞は生き残った上皮細胞により貪食され掃除される。
その結果、閉塞は改善し、腎障害は治癒する。しかしネコでは、ネコAIMがIgMに非常に強力に結合していて離れないため、尿中に移行することができず、死細胞に蓄積できない。したがって、生き残った上皮細胞は死細胞を掃除できず、閉塞は改善されず、腎機能は悪化する。


■腎臓が障害されると（急性腎障害）、尿細管上皮細胞が死んで剥がれ落ち、尿細管中を閉塞する。閉塞が改善しないと、腎障害は進行し、死亡あるいは慢性化する（慢性腎不全）。急性腎障害が発症した腎臓では、尿細管を閉塞している死細胞にAIM（茶色）が蓄積しているのが確認される。



https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/features/z1304_00002.html
続く）